Действие Onimusha: Warlords разворачивается в 16 столетии в Японии. Вы играете за Саманосукэ Акэти, погибшего во время попытки остановить похищение молодой принцессы Юки, сестры Сайто Ёситацу (полководец в средневековой Японии периода Сэнгоку). Но Саманосукэ получат вторую жизнь, а вместе с ней - перчатку Огров.
Используя полученную силу, нашему герою предстоит сразиться с толпами монстров, наводнившими замок Инабаяма. После убийства врагов, Саманосукэ может поглотить их души при помощи перчатки. Некоторые души восстанавливают здоровье и магию, а другие улучшают оружие и броню. Иногда у вас будет возможность поиграть за другого персонажа, спутницу главного героя, Каэдэ. Она может добираться до недоступных для Саманосукэ мест и взламывать замки, однако не имеем возможности поглощать души.